全球范围内，等待器官移植的患者数量与可供移植的器官供给量之间存在巨大的缺口，每年有大量患者在等待期间因器官衰竭而离世。这一严峻现实迫使医学界将目光投向非人类物种，试图寻找替代方案。由于器官大小、生理结构与人类高度相似，猪在异种移植的候选动物中脱颖而出。更重要的是，猪的繁殖效率极高，具备规模化生产的潜力。与灵长类动物相比，猪的伦理争议更小，且人畜共患疾病的传播风险相对更加可控。然而，横亘在猪与人之间的，是三道免疫排斥关卡——超急性排斥、急性血管性排斥和细胞免疫排斥，以及跨物种病毒传播的风险。

一、基因编辑技术降低免疫排斥与病毒感染风险

CRISPR/Cas9基因编辑技术的成熟，使系统性改造猪基因组成为可能。第一类编辑目标是敲除猪自身的异种抗原基因。猪细胞表面表达的α-半乳糖（α-Gal）等糖分子，会被人类预存的抗体识别为入侵信号，触发超急性排斥反应。通过敲除GGTA1、CMAH等关键基因，这一反应可以被基本消除。第二类编辑则是插入人类补体调节蛋白基因，如CD46、CD55、CD59等，这些蛋白能在猪血管内皮表面伪装成人源细胞，阻止人体补体系统的攻击^[1]。第三类编辑针对凝血调节，即敲除猪的凝血调节因子，引入人类血栓调节蛋白，防止移植后发生的凝血紊乱和微血栓形成。

除了免疫排斥外，猪内源性逆转录病毒（PERV）是异种移植的另一主要风险。PERV以多拷贝形式整合于猪基因组中，在特定条件下可感染人类细胞。2017年，Niu等首次利用CRISPR技术一次性失活猪胚胎成纤维细胞中全部62个PERV拷贝，从源头上切断了该病毒的跨物种传播路径^[2]。后续研究在此基础上进一步优化编辑方案，培育出无PERV且多基因修饰的临床级供体猪。

二、临床突破：从概念验证到生命延续

2024年至2026年，基因编辑猪器官移植的临床研究取得多项突破。2024年3月，美国麻省总医院完成全球首例基因编辑猪肾活体移植，受试者为一名62岁的终末期肾病患者。术后患者顺利出院，移植肾在短期内未出现排斥迹象。尽管患者因基础性疾病于术后两个月去世，但该案例证实了基因编辑猪器官在人体内存活的可行性^[3]。同期，中国西京医院、华西医院等机构也完成多例基因编辑猪肝、猪肾的脑死亡受体移植，初步验证了国产基因编辑猪器官的安全性与功能性。

上述临床数据显示，经过多基因编辑的猪器官可在人体内执行滤过、分泌、稳态维持等复杂的生理功能。其免疫表型已通过基因修饰实现了“人源化”，从而降低了被受体免疫系统识别并攻击的风险。

尽管技术路径已初步确立，异种移植走向常规临床应用仍需克服多重障碍。免疫排斥尚未被完全消除，慢性排斥和抗体介导的损伤仍是患者长期存活的潜在威胁。猪与人类之间的生理差异，例如猪生长激素对人体的影响、猪肾脏对尿酸的代谢特征等，尚需通过长期随访数据进行评估。此外，病原体监测标准、受试者心理接受度、器官分配公平性等问题，都是伴随技术进步必须同步解决的课题。

参考文献：

[1]Stelcer E ,Wozniak A ,Magner D , et al.Genetically modified pigs with α1,3-galactosyltransferase knockout and beyond: a comprehensive review of xenotransplantation strategies[J].Frontiers in Immunology,2025,161663246-1663246.

[2]Niu D ,Wei H ,Lin L , et al.Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9[J].Science,2017,357(6357):1303-1307.

[3]First gene-edited pig kidney transplant[J].Nature Biotechnology,2024,42(4):543-543.

编辑：马杰艳